药效团模型
简介
药效团（pharmacophore）模型是基于配体进行药物分子设计的另一种重要方法。早期，药物化学家对化合物进行结构改造时就发现，改变结构中的某些原子或基团会对化合物的生物活性造成较大影响，而改变其他的一些原子或基团则对生物活性的影响较小。就将这些化合物共有的，对某种生物活性具有较大影响的原子或基团成为活性药效基团或药效团元素。药效团既是这些药效团元素及其空间排列形式的集合。国际纯粹与应用化学联合会（International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC）推荐的药效团定义为：药效团是指可以确保与特定的可触发或阻止一定的生物学响应的靶标之间的最佳超分子作用的必要的立体和电子特征的集合。由此可以看出，药效团并不是指某种特定的原子、基团或骨架结构，而是一个纯粹的抽象概念。药效团解释了一类化合物与靶点结合时互补的化学特征。
药效团模型与QSAR类似，均假设具有相同生物活性的一类化合物结合在相同的活性位点上。二者的区别在于，QSAR侧重于研究具有相同母核（骨架）的一系列化合物，在基于母核的结构修饰方面更具优势；而药效团模型则概括了不同类型化合物的构效关系，更能体现活性化合物的抽象特征。换言之，符合这种抽象特征的分子，不论具体的结构如何都可能具有一定的生物活性。因此，基于药效团模型对化合物库进行虚拟筛选，成为了发现具有新结构的先导化合物一种有效途径。
目前建立药效团模型的方法多依附于SYBYL等专业软件实现了商业化，并被广泛地应用于各类药物的研发。Marshall G. R.等开发的活性类似物法（active analogue approach, AAA）是最早的药效团识别方法。改法对比具有结构多样性的活性化合物和非活性化合物的构效关系，寻找药效团元素建立药效团模型；Martin Y. C.开发的距离比较法（distance comparison, DISCO）可提供多个药效团模型，用户可以根据实验结果对每种模型进行验证，以选出最好的模型。选出的模型可作为提问结构，在数据库中筛选先导化合物；Jones G.等提出的GASP（genetic algorithm similarity program）是基于遗传算法的药效团识别方法。可定义三种药效团元素：氢键受体、氢键给体和芳香中心。并具有计算速度快，计算效率高的特点；美国MSI公司开发的CATALYST是一款独立药物设计软件。CATALYST不仅提供了更加完备和细致的药效团元素定义方法，还具备分子构建及优化，构象分析，数据库管理、倒换及搜索等多种功能，是国际上应用最广泛的基于药效团的药物设计软件之一。
一、药效团元素
药效团元素的选择与2D-QSAR结构参数的选择类似，是决定药效团模型质量的关键因素。用来建立药效团模型的药效团元素可包括：氢键、疏水、芳香、正电荷中心、负电荷中心等位点，而这些位点可用原子、环中心或虚假原子等定义。
在药效团模型中，药效团元素常用抽象的点表示电荷中心或疏水中心等，用线表示氢键等相互作用，用面表示芳香平面等。有些药效团元素，如：氢键受（给）体，具有方向性，在不同的软件中有不同的表示方式（图1）。
图1 药效团元素示意图
二、几何约束
药效团模型中除了药效团元素外，还包括药效团元素间的空间排列，即几何约束。这些约束一般通过药效团元素间的距离、角度和二面角等因素来定义，其中距离限制最为常见。几何约束的形式多样，如点的空间活动范围，点到点的距离，点到线的距离，直线与平面的角度，平面与平面的角度等（图2）。
图2 药效团模型
三、骨架跃迁
骨架跃迁（scaffold hopping）技术是在1999年Scheider提出的。这项技术的初衷是依据药效团模型，通过计算化学方法在保持生物活性的基础上，在数据库中搜寻具有与苗头化合物完全不同的拓扑骨架。骨架跃迁可以改变活性分子的母体结构，具有如下特点：（1）增加药物的溶解度；（2）改变药物的脂水分配系数；（3）提高药物的稳定性；（4）改善药物的药代动力学性质；（5）降低分子的柔性；（6）提高药物对受体的请合理；（7）产生新的结构，可获得专利保护。因此，该技术在现代药物化学中占有突出的地位。
