基于配体的药物分子设计（六） - 四川魔德科技有限公司

基于配体的药物分子设计（六）

PLS分析

鼠标选中生物活性数据列（pIC₅₀）和CoMFA列；在电子表格中的菜单栏选择QSAR，并在下拉菜单中点击Partial Least Squares。
在弹出的对话框中，设置Components值为6；关闭Use SAMPLES；在Validation栏中勾选Leave-One-Out；勾选Column Filtering，并设为2.0；在Scaling项中选择CoMFA Standard；设置完成后，点击Do PLS，开始进行交叉验证。验证结果将存为以Analysis Name命名的*.pls文件，如：ALIGNRING1_1x.pls。

注意：（1）进行交叉验证时，Components的值可以根据实际需要修改，一般情况下设为6即可得到最佳模型；（2）Column Filtering可以自动过滤与因变量相关性不大的描述符，其值越大，系统过滤的描述符越多，计算量越小，计算速度越快。因此可在保证结果准确性的前提下，设置较大的Column Filtering值，以节约计算资源。

对CoMSIA模型进行PLS分析时，操作类似。在点击QSAR前，选中生物活性值（pIC₅₀）与全部5中分子场数值即可。

点击Do PLS后，PLS的窗口并不会消失。在SYBYL主界面左下角的命令窗口中，可以观察到交叉验证后的结果。交叉验证得到的最佳主成分数为6，交叉验证系数R²（q²）大于0.5较为合理。

返回PLS对话框，更改Components值为交叉验证后得到最佳主成分数，由于本例中为6，故不需要更改；在Validation栏中勾选No Validation，关闭Column Filtering；点击Do PLS，进行常规回归分析。分析结果也将以*.pls的形式保存，如：ALIGNRING1_2xx.pls。

这时，可在命令窗口查看CoMFA模型的拟合结果。当模型的相关系数R2大于0.9，F值越大越好，即可证明建立的CoMFA模型具有较好的预测能力，和较为显著的统计学意义。

在PLS对话框中点击End关闭对话框，完成模型的建立。

CoMSIA的操作与CoMFA类似，具体操作过程此处不再赘述。

等势图的生成

鼠标点击菜单栏中的QSAR，在下拉菜单中选择View QSAR。点击CoMFA即弹出CoMFA等势图参数设置对话框；点击CoMSIA则弹出CoMSIA的对话框。

CoMFA和CoMSIA的对话框中的选项略有不同。其中相同之处在于：

在对话框的TYPE OF FIELD TO DISPLAY栏中勾选PLS Analysis，选择常规回归分析保存的文件，StDev*Coeff表示。
在CONTOUR SPECIFICATIONS栏中，选择Contour by: Contribution，Display as: Solid。
每种分子场在没有特殊要求的情况下，Favored截断值均设为80.0，Disfavored截断值均设为20.0。在CoMFA模型中，只有两种分子场，即Sterics和Electrostatics，表示每种分子场的色块颜色不可更改（黄色和绿色表示立体场，红色和蓝色表示静电场）；而在CoMSIA模型中则有5中分子场，表示分子场的颜色可以更改。根据做图需要，勾选相应的分子场后即可在操作界面上显示，可以单独做图，也可合并做图。如：
勾选Show Sterics (Bulk) in D2和Save to File (s)；去掉Show Electrostatics (H+) in D3和Examine Predicted vs Actual in D1前的勾，；点击Show and Quit，在操作界面上出现立体场的色块分布。
在电子表格中，选中模板分子所在行；在行头序号处点击鼠标右键，在下拉菜单中点击Put Structures in SYBYL-X Window，即可将该分子添加到色块中。

按照类似的操作，可以得到静电场的等势图。