合作单位：China Medical University
参考文献：Tianyang Ren, Jin Chen, Pan Qi, et al. International Journal of Pharmaceutics, 2022. DOI：10.1016/j.ijpharm.2022.121474（IF = 5.8）
背景：
促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)是前列腺癌患者的一线激素治疗方法之一。戈舍瑞林（GOS)是一种合成GnRHa，Astra Zeneca公司将其装载在植入剂中，成功开发为上市产品(Zoladex™)，并于1996年获得FDA批准。Zoladex™是生物可降解的皮下注射植入剂(直径为1.2 mm，长度为13 mm)，注射前需要局部麻醉，由于植入剂体积较大，可能会引起剧烈的疼痛和炎症反应。
热熔挤出（HME）技术是制备长效植入剂的常用方法，该技术通常采用可生物降解的聚乳酸（PLGA）作为基质。在HME法制备的PLGA植入剂(固体分散体)中，药物以无定形或分子状态存在。Zoladex™植入物是GOS唯一上市的产品，采用HME技术制备，与其他制剂相比具有绝对优势。本研究旨在将固体分散体的优势引入PLGA微球中，以调节GOS的释放速度。因此，利用HME技术制备GOS/PLGA固体分散体，以二氯甲烷(DCM)为油相分散，采用O/W法制备PLGA微球。
方案设计：
为了研究GOS/PLGA在DCM中的分散，经与魔德科技（www.modekeji.cn）技术团队沟通，拟通过分子动力学（MD）模拟研究其过程。
主要结果：
采用MD模拟方法研究了HME过程后PLGA与GOS分子之间的相互作用以及PLGA/GOS分子在DCM中的分散。结果表明，PLGA与GOS在10 ns的MD模拟之后，自组装形成了球形的纳米颗粒，半径约为2 nm（图1a） 。从密度分布可以看出，纳米颗粒聚集在盒子的中心（图1b）。
分析了PLGA-GOS体系的RMSD，Rg和密度分布，在100 ns后，PLGA-GOS纳米球由聚集分布在模拟盒子中间，变为分散在整个盒子中。体系在MD模拟过程中纳米球可能出现了比较明显的变化。图1c给出了MD模拟前后体系的结构示意图，从图中可以看出，经过100 ns的MD模拟，PLGA-GOS纳米球中的PLGA和GOS完全分散在二氯甲烷溶剂中，这与前面的密度分布结果一致。
从径向分布函数（Radial distribution function, RDF）（图1d、e）可以看出，MD模拟前PLGA与GOS之间的距离在1 nm左右达到峰值，溶剂在PLGA-GOS复合物周围的分布随着距离增加而增加。MD模拟之后，PLGA在GOS周围的分布，随着距离的增加呈现平稳曲线，表明PLGA与GOS在模拟盒子中为均匀分布。而溶剂在复合物周围的分布，在0.4 nm左右达到峰值，随着距离增加也基本稳定，表明PLGA-GOS复合物在溶剂中也达到了均匀分散的状态。
模拟过程中的氢键及结合能如图1f、g所示。从图中可以看出，PLGA与GOS之间的氢键作用从30个减少到17个左右，表明二者的相互作用减弱。通过分析结合能也可以发现，PLGA与GOS之间的结合能减弱，而与溶剂之间的结合能明显增强。
结论：
本文采用MD模拟方法研究了PLGA与GOS的组装过程以及在二氯甲烷溶剂中的分散过程。结果表明，GOS/PLGA分子在DCM中分散均匀，没有聚集，为后续研究GOS从PLGA微球中释放的机理提供了理论指导。
